En: Mundo científico (núm. 206, noviembre, págs. 42-48).
Barcelona: 199 RBA (núm. 121, vol. 12, págs. 132-139).
El descubrimiento de las propiedades narcóticas del cannabis apasionó la Europa del siglo XIX. La biología contemporánea las ha elucidado. Pero, excluyendo la hipótesis de evolución que ha previsto la beat generation, ¿cuál podría ser la función del receptor cannabinoide recientemente descubierto en el cerebro, y de las neuronas que segregan la molécula muy particular a la que se une? ¿Se podrán deducir nuevos productos de interés farmacológico?
De regreso a París después de la campaña de Egipto, M. Rouyer, farmacéutico ordinario del ejército napoleónico y miembro de la Comisión de Ciencias y Artes, redactó para el Bulletin de pharmacie una memoria sobre las plantas utilizadas en la medicina popular de este país. Un lugar importante en esta breve exposición, publicada en 1810, lo ocupaba el cáñamo (Cannabis sativa, L.) cuyas propiedades eran todavía poco conocidas por los médicos europeos.
“El cáñamo, escribe, es según los egipcios la planta por excelencia, no por las aplicaciones que se obtienen en Europa y en muchos otros países, la fabricación de cuerdas y tejidos, sino debido a las singulares propiedades que le atribuyen. El que se cultiva en Egipto es enervante y narcótico. Se utilizan las hojas y las flores de esta planta, que se tienen que recolectar antes de la madurez: en este estado, se hace una conserva que sirve para componer el berch, el diasmouk y el bernauoy. Las hojas de cáñamo reducidas a polvo e incorporadas a la miel o diluidas en agua son la base del berch de los pobres. Éstos también se enervan fumando el cáñamo solo o mezclado con tabaco: en Egipto hay un gran consumo y sólo se cultiva para este uso.”
Esta descripción de las propiedades psicoactivas del cáñamo, una de las primera en Europa desde Eródoto, corroboraba las conclusiones de la Mémoire sur la dynastie del assassins y sur l’origine de leur nom, que Sylvestre de Sacy había leído el año precedente en la Academia de Registros y Bellas Artes. Basándose en argumentos filológicos, de Sacy había sugerido que la misteriosa sustancia alucinógena empleada por la secta musulmana de los Hashishiyya durante sus ceremonias místicas podía corresponder al cáñamo, cuyos efectos euforizantes y psicotrópicos también había descrito.
Después de siglos del olvido y de indiferencia, las ciencias naturales y la filología se aliaban para mostrar al público de las naciones occidentales que el espíritu humano -res cogitans y sede del alma- se podía alterar de una forma espectacular por la ingestión de una simple planta. En un período de algunos años, una avalancha de novelas, cuentos y ensayos, en los que el hachís desempeñaba un papel a veces de protagonista y a veces de comparsa, fue añadirse a los que, en el mismo período, se escribían sobre otra droga de origen vegetal, el opio.
Si Charles Baudelaire, gran testigo de esta fascinación literaria, quizá no fue más que un espectador crítico de las acciones del hachís, su contemporáneo Jacques Joseph Moreau de Tous, médico en Bicêtre, teorizó que sólo una experiencia personal de esta droga permite aprender su naturaleza compleja. En el prefacio de su tratado Du haschisch et de l’aliénation mentale, aparecido en 1845, afirma: “La experiencia personal es aquí el criterio de la verdad. Le discuto a cualquiera el derecho a hablar de los efectos del hachís, si no habla en nombre propio, y si no ha sido capaz de apreciarlos por un uso suficientemente repetido.”
Los Paraísos Artificiales.
“Es primero una cierta hilaridad, estrafalaria, irrefrenable, la que nos domina. Esos accesos de alegría sin motivo, de los que uno casi se avergüenza, se repiten frecuentemente interrumpiendo intervalos de estupor durante los que uno intenta en vano concentrar la atención. Las palabras más sencillas, las ideas más triviales, adquieren un sentido insólito y original (…). Parecidos y relaciones incongruentes, imposibles de prever(…) brotan del cerebro (…) Pronto las relaciones entre ideas resultan tan vagas, el hilo conductor que conecta los conceptos tan tenue, que sólo nuestros cómplices nos pueden comprender(…), el bienestar ocupa un importante lugar en las sensaciones provocadas por el hachís; un bienestar muelle, perezoso, callado derivado del ablandamiento de los nervios.” Charles Baudelaire, 1869.
Tanto si se está de acuerdo con esta opinión como si no, es innegable que Moreau fue el primero en proponer una teoría psicológica de los efectos de esta droga. Según él nosotros vivimos en el presente gracias a un acto de voluntad que dirige nuestra atención hacia todos los objetos y los fenómenos que tienen para nosotros un interés actual. El hachís, al debilitar la voluntad -es decir al reducir la fuerza intelectual que domina las ideas, las asocia y las conecta- da vía libre a los recuerdos y a la imaginación. Pasado y futuro toman entonces el relevo del presente, provocando un estado de disociación de ideas que, según Moreau, no es solamente un síntoma primario del cannabinismo, sino también un “hecho primordial” que está en la base de toda alineación mental.
La importancia que Moreau atribuye a la pérdida de control de los procesos de atención producida por el hachís está ciertamente justificada, como veremos más adelante; su hipótesis de que enfermedad mental e intoxicación de cannabis poseen elementos comunes también es cautivadora. Pero el alumno de Philippe Pinel, al concentrarse en los efectos psicotrópicos del cannabis, pasó por alto otras propiedades farmacológicas importantes de esta planta. Éstas no escaparon del médico inglés Robert Christinson, quelas discutió en su Comentario de la farmacología británica y americana, publicado en 1848. “Según mi experiencia profesional – escribió- el cannabis ha provocado el sueño, ha aliviado el dolor y parado los espasmos musculares; no he observado efectos desagradables durante o después de su acción… En conjunto, se trata de un medicamento que merece estudios más profundos”.
Síntomas.
Lo esencial de los efectos ejercidos por el cannabis en el organismo, fue descrito por Moreau y por Christinson. ¿Cómo describirlos a la luz de nuestros conocimientos actuales? Los síntomas de la intoxicación por cannabis son primero de naturaleza periférica, es decir extracerebral: una amplia dilatación de los vasos sanguíneos (que provoca una disminución de la presión arterial), acompañada de una dilación de la musculatura (que a su vez tiene como consecuencia una mayor facilidad de la función respiratoria).
La naturaleza psicoactiva de la droga -este conjunto de fenómenos que en la época de Moreau se llamaba la fantasía y, actualmente, high – se manifiesta en cuanto alcanza el sistema nervioso central (SNC). Los movimientos se vuelven entonces más lentos y difíciles; la sensibilidad a los colores, los sabores y la música se agudiza; se debilita la memoria de los acontecimientos recientes; el individuo se ve dominado por una euforia con frecuencia muy intensa, a la vez que permanece consciente de su estado de intoxicación; se perturba la noción del tiempo; se alivian los espasmos musculares y el dolor.
A dosis muy elevadas, el consumo de cannabis también puede provocar verdaderas alucinaciones que consisten, como ya había destacado Théophile Gautier, sobre todo en distorsiones de la percepción del cuerpo y del espacio. El cannabis también inhibiría la respuesta inmunitaria y reduciría el tránsito intestinal. La toxicidad aguda del cannabis es muy limitada, sus modestos efectos tóxicos (tolerancia, pérdida de motivación) sólo se manifiestan tras un uso crónico. La Academia de Ciencias de Francia escribe prudentemente a este respecto: “La toxicidad general del cannabis […] aunque pequeña, […] no se puede considerar desprovista de consecuencias a más o menos largo plazo”.
La Buena Fórmula.
Por tanto hay que tener una buena idea, mucha suerte y una paciencia enorme. William Devane, un joven investigador norteamericano que ya había colaborado con Allyn Howlett en el descubrimiento del receptor cannabinoide, tuvo a la vez la buena idea y la determinación necesaria para seguirla. Su razonamiento fue sencillo: si el receptor del TCH reconoce a una sustancia lipófila, es probablemente porque su activador endógeno tiene las mismas propiedades químicas. Por lo tanto, la sustancia cannabinoide endógena también sería lipófila.
En 1992, al cabo de dos años de experimentos y después de haber manipulado centenares de cerebros de cerdo, Devane aisló algunos miligramos de un compuesto que se asociaba de forma selectiva al receptor cannabinoide cerebral.(5) La cantidad que había aislado era minúscula pero suficiente para establecer la composición de la molécula desconocida, por medio de técnicas de resonancia magnética y de espectrometría de masas.
Hipótesis.
Su hipótesis de partida resultó ser exacta. El compuesto cannabonoide endógeno era efectivamente una molécula lipófila, aunque dotada de una estructura química muy diferente de la delTCH: la larga cadena de un ácido graso poliinsaturado estaba condensada con una molécula de etanolamina. Dado que el ácido graso en cuestión se llama ácido araquidónico, el nombre químico de la sustancia cannabinoide endógena esaraquidonil – etanolamina; pero Devane, que tiene una debilidad por la cultura india, prefirió llamarla anandamida, del sánscrito ananda, “felicidad”. ¿Qué células producen la anandamida y cómo? ¿Qué estímulos desencadenan su formación y en qué circunstancias? ¿Qué tarea ejerce la anandamida en la función cerebral?
Hacer un experimento científico significa en primer lugar imaginar un fragmento posible de realidad, que las manipulaciones y los datos experimentales nos permiten considerar, más que posible, probable. ¿Qué escenario podríamos por lo tanto considerar? En primer lugar, una célula nerviosa, estimulada, libera la anandamida al medio extracelular. Allí, la anandamida entra en contacto con células que tienen en su membrana el receptor cannabinoide. Este último transmite la noticia de que se ha producido el enlace cambiando su forma y obligando a otras proteínas próximas a hacer lo mismo. De este modo el mensaje pasa al interior de la célula, que modifica sus propiedades bioquímicas y eléctricas, según su localización en el cerebro y sus funciones fisiológicas. Una vez terminada su tarea, la anandamida es eliminada rápidamente: sus efectos desaparecen para dejar espacio a un nuevo ciclo de neurotransmisión.
A diferencia de otros mediadores neuronales, como la dopamina y los neuropéptidos, la anandamida no se almacena en las vesículas sinápticas, esas bolsitas microscópicas que segregan su contenido de neurotransmisores al espacio comprendido entre una neurona y otra. Por el contrario, la anandamida es producida por encargo mediante la modificación enzimática de un precursor presente en la membrana de la neurona. El proceso de inactivación de la anandamida, estudiado en nuestro laboratorio, lo realiza un doble mecanismo de recaptación y de degradación enzimática: una proteína especializada en la función de transporte reconoce la anandamida extracelular, como lo haría un receptor, y la vehicula al interior de la célula donde es destruida por una enzima ad hoc.
Un Segundo Cannabinoide Endógeno.
No obstante, la prueba irrefutable de la existencia de un receptor cannabinoide tuvo que esperar a la aparición de un método de biología molecular conocido con el nombre de clonación por homología. Esta técnica permite aislar los genes de nuevos receptores a partir de la estructura de un receptor conocido, aprovechando los parecidos genéticos que existen entre los miembros de una misma familia de proteínas. En otras palabras, consiste en “pescar” receptores utilizando un fragmento de DNA como cebo. Al igual que en la pesca, no siempre se puede prever lo que se va a atrapar, y sucede a menudo que se aíslan receptores de los que no se conoce ni la molécula activadora ni su actividad.
Compuesto Endógeno.
Si la función de un receptor es captar los mensajes químicos que una célula nerviosa envía a otra, ¿cuál puede ser la función de un receptor que reconoce, en el interior de nuestro cuerpo, un metabolito producido por una planta? La pregunta sería más sencilla si se tratase de una feromona o de un compuesto oloroso, pero ¿cómo contestar en el caso de una sustancia psicoactiva? Si se excluye la hipótesis de que la evolución haya previsto la beat generation, queda la de que el receptor cannabinoide reconoce la molécula de THC porque la confunde con otra: es decir, con un compuesto endógeno que, producido y liberado en el cerebro, provoca respuestas fisiológicas parecidas a las del cannabis. ¿Pero, si esta sustancia existe, cómo se puede demostrar su existencia?
Con gran sorpresa por nuestra parte, la actividad eléctrica de las neuronas del estriato sólo produjo una pequeña liberación de anandamida. En cambio, el lípido era producido en cantidades muy importantes cuando estimulábamos un subtipo de receptores de la dopamina, llamado receptor D2. Y, los trabajos del equipo de Jacques Glowinski y otros científicos habían demostrado que una de las funciones primarias de la dopamina es facilitar la actividad motriz, una función que ejerce en parte por medio de la activación de estos receptores D2 en el striatum. Al demostrar que éstos provocan la liberación de anandamida, nuestros datos sugerían por lo tanto que también el sistema cannabinoide podía participar en el control del movimiento. Para determinar si esta hipótesis era correcta, disponíamos de una herramienta farmacológica preciosa.
En efecto, en 1994, los científicos de Sanofi Recherche de Montpellier habían puesto a punto un antagonista selectivo del receptor cannabinoide, el compuesto SR141716A (un antagonista es una molécula que se une muy fuertemente al receptor sin provocar su activación, lo que impide la fijación de activadores). Este producto nos ha permitido evaluar el papel de la anandamida en el control del movimiento, en colaboración con Fernando Rodríguez de Fonseca y Miguel Navarro de la Universidad Complutense de Madrid. Muy pronto nos llamó la atención un fenómeno muy interesante: mientras que el antagonista cannabinoide no tenía ningún efecto cuando se administraba solo, provocaba un fuerte aumento de los movimientos inducidos por la estimulación del receptor D2. La interpretación más plausible de estos resultados era que la anandamida producida por la activación de los receptores D2 actúa como un “freno” que controla y regulariza la actividad estimulante de la dopamina. La función de la anandamida quedaba así parcialmente elucidada: modular finamente los efectos de este neurotransmisor esencial.
Esta conexión entre dopamina y anandamida, puesta de relieve por estos resultados, nos podría ayudar a comprender mejor algunas afecciones neuropsiquiátricas. Se sabe, por ejemplo, que varias enfermedades mentales -incluida la esquizofrenia y el síndrome de Gilles de la Tourette (se caracteriza por movimientos involuntarios (tics) y alteraciones del lenguaje y lleva a un deterioro intelectual progresivo) se caracterizan por una actividad excesiva de la red de neurotransmisión que utiliza la dopamina como mediador. Si el sistema cannabinoide endógeno es activado por la dopamina, como sugieren nuestros datos, los niveles cerebrales de anandamida tendrían que ser más elevados en los individuos afectados por estas enfermedades.
Resultados Preliminares.
Efectivamente, un estudio que hemos realizado recientemente en colaboración con Markus Leweke y Hindrich Emrich de la Universidad de Hannover muestra que el líquido cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos contiene una concentración de anandamida más elevada que el de sujetos sanos. El líquido cefalorraquídeo baña el sistema nervioso central, en dos cavidades interconectadas: una, periférica, entre las meninges y el cerebro y la otra central -los ventrículos cerebrales-. Aunque estos datos son demasiados preliminares para permitirnos sacar conclusiones definitivas, sugieren no obstante que el sistema cannabinoide endógeno desempeña un papel significativo en algunas enfermedades mentales, y por lo tanto se podría elegir como blanco de nuevos medicamentos antipsicóticos. La hipótesis que había formulado Moreau de Tous en 1845 resulta confirmada.
Un Nuevo Medicamento.
Las aplicaciones terapéuticas posibles de medicamentos que actúen sobre el sistema cannabinoide endógeno no se limitan al campo de la neuropsiquiatría. Las propiedades analgésicas del THC y de otros activadores de los receptores cannabinoides a la que ya hacían alusión los científicos del siglo pasado, han sido confirmadas por varios estudios recientes. Si las propiedades analgésicas de los derivados del THC todavía no se han explotado terapéuticamente, ello se debe a sus acciones psicotrópicas.
Pero, actualmente, la prevención de estos efectos colaterales ya no es un problema insoluble. Por ejemplo, se han descubierto receptores cannabinoides con función analgésica en la piel y en otros tejidos periféricos: es por lo tanto concebible que moléculas de síntesis capaces de activar estos receptores extra cerebrales de forma selectiva puedan mitigar algunas formas de dolor sin provocar los inconvenientes típicos de los cannabinoides de acción central.
Muchos datos anecdóticos y algunos estudios clínicos sugieren que los agentes cannabinoides de acción periférica también se podrían emplear en el tratamiento sintomático de la esclerosis en placas. El consumo de cannabis y la administración de THC parecen reducir los espasmos musculares y el dolor crónico que caracterizan a esta enfermedad. Contra la anorexia. Los efectos antivomitivos del cannabis y su capacidad de estimular el apetito han sido confirmados por varios testimonios clínicos, pero las bases neurológicas de este fenómeno siguen siendo desconocidas. Además, los experimentos efectuados en modelos animales no han aportado hasta ahora más que resultados ambiguos. Se considera sus utilizaciones en el tratamiento de la anorexia y la náusea, asociadas al consumo de medicamentos anticancerosos.
Existe además una forma grave de anorexia en la que los agente cannabinoides podrían encontrar una aplicación terapéutica: la anorexia nerviosa, un síndrome neuropsiquiátrico que afecta al 1% de los adolescentes y que se caracteriza por una tasa de mortalidad muy elevada (5% al 18%). Los estudios de Per Söodersten y Cecilia Bergh del Karolinska Institut de Estocolmo sugieren que esta enfermedad es provocada por una actividad excesiva de los mecanismos cerebrales de recompensa asociados a la dopamina. La activación del sistema cannabinoide endógeno se podría utilizar, como hemos visto, para contrastar este estado de hiperactividad y para corregir estos síntomas.
A la inversa, si los activadores del receptor cannabinoide estimulan el apetito, los antagonistas de este mismo receptor tendrían que ejercer un efecto contrario y provocar una reducción de la ingesta alimentaria. Esto es justamente lo que ha podido constatar el equipo de Gianluigi Gessa (de la Universidadde Cagliari), tras una serie de experimentos con el antagonista cannabinoide. Naturalmente, la utilidad de esta clase de compuestos en el tratamiento de la obesidad, sugerida por estos datos, se tiene que confirmar por medio de ensayos clínicos.
No obstante, se tiene que insistir en un punto. Los efectos psicotrópicos debidos a la utilización de los compuestos cannabinoides siguen siendo un obstáculo importante para su utilización terapéutica. La identificación de receptores periféricos con propiedades diferentes de las de sus homólogos presentes en el cerebro y el desarrollo de herramientas farmacológicas características es una primera pista de investigación. La segunda la ofrecen los inhibidores selectivos del proceso de inactivación de la anandamida.
Esta clase de moléculas, que nuestro laboratorio está desarrollando en colaboración con Alexandros Makriyannis, de la Universidad de Connecticut, tiene como efecto primario provocar una acumulación de anandamida en el medio extracelular, lo que provoca una activación de los receptores cannabinoides limitada a las regiones del cerebro en las que se libera la anandamida. Este enfoque quizá permita identificar nuevos útiles farmacológicos con un espectro de acción más favorable que los activadores directos de los receptores cannabinoides.
Bernard Rocques, Les Drogues et leurs dangers, rapport au secretariat d’Etat à la santé,
Editions Odile Jacob, 1988.
Mary Lynn Mathre, Cannabis in Medical Practice: A legal, Historical and Pharmacological
Overview ofthe Therapeutic Use of Marijuana, Mc Farland&Company, 1977.
Solomon Snyder, La Marijuana, Editions du Seuil, París, 1981.
